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公元221年4月，刘备称帝，建元章武。
刘备称帝后，马上就着手替关羽复仇的事情了，结果还没来得及发兵，张飞就被部下给杀了，而且首级还被送到了孙权那里。
这样加上病死的黄忠，五虎上将死了三个，重要谋士法正也过世了。善战的武将还有马超、赵云和魏延，谋臣则只剩下诸葛亮。
马超和魏延要防蜀地被北边曹魏进攻，所以驻守在汉中不能动。赵云不赞成刘备伐孙权，他认为国贼是曹操，所以应该先打曹魏，而且一旦击败了曹魏，孙权自然不在话下。
刘备当然不会听赵云的，因此也不信任他同行，诸葛亮要镇守成都，也走不开，结果都没有什么像样的人物跟着刘备去打孙权。即便如此，久经沙场的刘备还是领着蜀国数万军队向东进攻，而且刚开始还是一路高奏凯歌。
面对刘备咄咄逼人的气势，孙权于公元221年8月向曹丕上表称臣，同年11月份就接受了曹丕给他的吴王封号。如此一来孙权就可以专心对付蜀国了，同时魏蜀吴三国就只有孙权还没有称帝了。
这次负责东吴前线总指挥的是陆逊，孙权最早用的前线统帅是周瑜，周瑜之后靠鲁肃，鲁肃死后靠吕蒙，吕蒙之后则是陆逊，此时正是陆逊开始领军不久的时候。
公元222年2月，刘备和陆逊先后率军到达夷陵，陆逊知道刘备打仗厉害，一直退避，直到6月份，陆逊看到蜀汉的军队已经疲劳不堪，而且刘备扎营也有问题，于是突然反击，火烧连营七百里。
刘备逃跑的功力还是不错，看到大军已经崩溃，一路跑到了白帝城，此后他再也没有回到成都，而且一病不起。
于是刘备在公元223年将诸葛亮等人召到永安宫安排后事，这就是永安托孤。其实除了将刘禅托付给丞相诸葛亮之外，还有尚书令李严，两人一正一副。另外刘备还下诏书给刘禅，让他像对待父亲一样对待诸葛亮。
遗诏中有句非常著名的话，原句为：“勿以恶小而为之，勿以善小而不为。”
刘备让刘禅以德服人，并且说自己德行不够，不要效仿。这大概就是所谓“人之将死，其言也善”吧。
公元223年4月：刘备病死，刘禅继帝位。
此后苏乐、雅丽苫、木兰、雅典娜、花荷以及林芙蕾就被召唤回去，算是圆满完成了任务。
苏乐纳甄宓为妾之后，大概是过了十年神仙般的日子。临走前苏乐留下一封信交代后事，首先是将建业的百草堂留给了蔡琰和甄宓经营，此外还有不少金银财宝供两人随意使用。并且苏乐也不像之前那么小气，信中让两人如果碰到合适的人就再嫁了吧。
蔡琰和甄宓两人都不想继续经营药材生意，于是将大部分家财都散了，过起云游四海寻仙访道的日子，并且先后修炼成仙。
很久以后，蜀国灭亡之时，蔡琰和甄宓还帮助在山中道观避难的诸葛果得道成仙。两人相信，如果命够硬一直等下去的话，或许还有再和苏乐相见的日子。
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